Молекулярный механизм распознавания полисиаловой кислоты и ганглиозида GD2 рецептором Siglec-8: роль бидентатного электростатического захвата

Abstract

На основе структурного анализа in silico расшифрован молекулярный механизм взаимодействия рецептора Siglec-8 с высокоаффинными опухолевыми лигандами. Установлено, что высокая стабильность комплекса Siglec-8/PSA (ΔG < -9 ккал/моль) обеспечивается синергетическим эффектом «бидентатного электростатического захвата»: гибкая цепь PSA одновременно формирует два солевых мостика с остатками Arg109 и Arg56. В то же время, связывание ганглиозида GD2 ограничено его жесткой стерической структурой, допускающей лишь монодентатное «якорное» взаимодействие с Arg109, что объясняет разницу в энергиях связывания. Работа впервые представляет структурное обоснование оси PSA/GD2–Siglec-8 как мощного механизма ингибирования иммунного ответа и валидирует её в качестве перспективной терапевтической мишени.

On the basis of structural analysis in silico molecular interaction mechanism of Siglec-8 receptor with highly active tumor ligands has been deciphered. It has been established that the high stability of Siglec-8/PSA complex (ΔG < -9 kkal/mol) is provided by synergetic effect of "bidentate electrostatic capture": flexible chain of PSA simultaneously forms two salt bridges with Arg109 and Arg56 remnants. At the same time binding of gangliside GD2 is restricted by its rigid steric structure, allowing only monodentate anchor interaction with Arg109, which explains the difference in binding energies. The work presents the first structural justification of PSA/GD2-Siglec-8 axis as a strong inhibition mechanism of immune response and validates it as perspective therapeutic target.