Глюкокортикоидный рецептор: молекулярное разнообразие изоформ и генетические полиморфизмы, влияющие на устойчивость к глюкокортикоидам

Abstract

Глюкокортикоиды являются ключевыми препаратами для лечения воспалительных и аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА). Однако их терапевтическая эффективность ограничена развитием резистентности у части пациентов. Одним из основных механизмов такой резистентности является полиморфизм гена глюкокортикоидного рецептора (NR3C1), который кодирует различные изоформы рецептора, влияющие на чувствительность к глюкокортикоидам. В статье рассмотрены основные изоформы глюкокортикоидного рецептора (ГРα, ГРβ, ГРγ, ГР-A, ГР-P), их функциональные особенности и роль в формировании тканеспецифического ответа на терапию. Особое внимание уделено однонуклеотидным полиморфизмам гена NR3C1, таким как ER22/23EK, N363S, Bcl1, TthIII-1 и GR-9β, которые ассоциированы с измененной чувствительностью к глюкокортикоидам, метаболическими нарушениями и риском развития аутоиммунных заболеваний. Например, полиморфизм N363S связан с повышенной чувствительностью к глюкокортикоидам и риском метаболического синдрома, тогда как ER22/23EK может снижать трансактивирующую способность рецептора. Также обсуждается роль провоспалительных цитокинов ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в формировании резистентности к глюкокортикоидам при АР. Понимание взаимодействия генетических факторов и цитокин-опосредованных механизмов открывает перспективы для персонализированного подхода к лечению.

Glucocorticoids are key drugs for treating inflammatory and allergic diseases, such as allergic rhinitis (AR) and bronchial asthma (BA). However, their therapeutic efficacy is limited by the development of resistance in some patients. One of the main mechanisms of such resistance is the polymorphism of the glucocorticoid receptor gene (NR3C1), which encodes various receptor isoforms that influence sensitivity to glucocorticoids. This review examines the major isoforms of the glucocorticoid receptor (GRα, GRβ, GRγ, GR-A, GR-P), their functional charас-teristics, and their role in shaping tissue-specific responses to therapy. Special attention is given to single nucleotide polymorphisms of the NR3C1 gene, such as ER22/23EK, N363S, Bcl1, TthIII-1, and GR-9β, which are associated with altered glucocorticoids sensitivity, metabolic disorders, and the risk of autoimmune diseases. For example, the N363S polymorphism is linked to increased glucocorticoids sensitivity and a higher risk of metabolic syndrome, while ER22/23EK may reduce the receptor's transactivation capacity. The role of proinflammatory cytokines IL-25, IL-33, and TSLP in the development of glucocorticoids resistance in AR is also discussed. Understanding the interplay between genetic factors and cytokine-mediated mechanisms opens new avenues for personalized treatment approaches.