Азиридинсодержащее производное 1,3,5-триазина с олиго(этиленгликолевым) азидным линкером: оценка днк-тропности и цитотоксичности

Abstract

В работе синтезировано новое бифункциональное соединение — (5-((4-((2-{2-{2-(2-азидоэтокси)этокси}этокси}этил)амино)-6-(азиридин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол (3), содержащее один азиридиновый цикл и азидный полиэтоксилинкер для последующей конъюгации с векторами адресной доставки методом «клик»-реакции. Структура целевого соединения подтверждена данными 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии и элементным анализом. Методом УФ-спектрофотометрии оценена константа связывания соединения с ДНК тимуса телёнка (Кb=1,13×10⁴ М⁻¹), что указывает на умеренную ДНК-тропность. Цитотоксичность была оценена методом МТТ-теста на клеточных линиях HCT-116 и рака шейки матки HeLa. Соединение 3 проявило незначительную цитотоксичность (IC₅₀=128 мкМ на линии HeLa), на порядок меньшую, чем у исходного диоксадэта, содержащего два азиридиновых цикла (IC₅₀ для диоксадэта 11,8 мкМ) [3], а на клеточных линиях HCT-116 не проявило видимого эффекта.

A new bifunctional compound, (5-((4-((2-{2-{2-(2- azidoethoxy)ethoxy}eth-oxy}ethyl)amino)-6-(aziridin-1-yl)-1,3,5-triazin-2- yl)amino)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol (3), containing one aziridine ring and an azide-terminated polyethoxy linker for subsequent conjugation with targeting vectors via click chemistry, has been synthesized. The structure of the target compound was confirmed by 1H and 13CNMR spectroscopy and elemental analysis. The DNA-binding constant of the compound with calf thymus DNA was determined by UV spectrophotometry (Kb=1.13×104 M−1), in-dicating moderate DNA tropism. Cytotoxicity was assessed using the MTT assay on HCT-116 and HeLa cervical cancer cell lines. Compound 3 exhibited low cytotoxicity (IC50=128 μM on HeLa cells), one order of magnitude lower than that of the parent dioksadet bearing two aziridine rings (IC50 for dioksadet = 11.8 μM) [3], while no visible effect was observed on HCT-116 cells.