Частота и профиль мутаций лекарственной резистентности в мишенях действия ингибиторов RDRP и 3CLPRO вируса SARS-CoV-2

Abstract

Реферат. Проведено частичное секвенирование генов nsp12 (n = 257 образцов) и nsp5 (n = 317 образцов) с последующим биоинформационным анализом. Определены генетические варианты вируса и проанализированы аминокислотные замены, связанные со снижением чувствительности к ингибиторам обратной транскриптазы (ремдесивиру) и ингибиторам основной протеазы (нирматрелвиру и энситрелвиру). Данные сопоставлены с информацией из базы данных SARS-CoV-2 Resistance Mutations (Stanford CovDB) и литературными источниками. В 45,1 % проанализированных последовательностей в nsp12 выявлена аминокислотная замена G671S, ассоциированная с незначительным снижением чувствительности к ремдесивиру in vitro. Клинически значимые мутации резистентности в nsp5 отсутствовали. Выявлены единичные случаи комбинаций полиморфизма P132H с редкими заменами (T45N, M82I), требующими мониторинга из-за потенциально умеренного влияния на чувствительность к ингибиторам. Стабильность мишеней действия препаратов прямого противовирусного действия подтверждает перспективность их применения, но требует постоянного молекулярно-генетического надзора за редкими потенциально значимыми заменами.

Partial sequencing of the nsp12 (n = 257 samples) and nsp5 (n = 317 samples) genes was performed, followed by bioinformatic analysis. Viral variants were determined, and amino acid substitutions associated with reduced susceptibility to RdRp inhibitors (remdesivir) and 3CLpro inhibitors (nirmatrelvir, ensitrelvir) were analysed. Data were cross-referenced with the SARS-CoV-2 Resistance Mutations database (Stanford CovDB) and literature. The G671S substitution in nsp12 was identified in 45.1% of samples, associated with < 2.5-fold reduced in vitro sensitivity to remdesivir. No clinically significant resistance mutations were found in nsp5. Rare P132H combinations (T45N, M82I) requiring monitoring due to potential moderate impact on inhibitor susceptibility were detected. Targets stability supports antiviral efficacy but necessitates ongoing molecular surveillance of rare consequential substitutions.