Молекулярный докинг и прогноз биофармацевтических свойств производных 2-азетидинона

Abstract

Исследование посвящено разработке и анализу новых производных 2-азетидинона (эзетимиба), способных связываться с белком-транпортером хо-лестерола NPC1L1. Методами молекулярного моделирования установлено, что наиболее высокой аффинностью (до -12,2 ккал/моль) обладают структуры с компактными заместителями и гетероциклическими фрагментами. Анализ при помощи SwissADME подтвердил благоприятный фармакокинетический профиль большинства соединений: они характеризуются высокой абсорбцией в желудочно-кишечном тракте, оптимальной липофильностью и соответствием правилам биодоступности. Несмотря на выявленную способность ряда производных взаимодействовать с изоферментами CYP1A2, CYP2C19 и CYP2C9, отсутствие ингибирования ключевых цитохромов CYP2D6 и CYP3A4 указывает на низкую вероятность критических взаимодействий между лекарственными средствами, что позволяет считать отобранные соединения перспективными для дальнейшей оптимизации и доклинических испытаний.

The study focused on the development and analysis of new 2-azetidinone (ezetimibe) derivatives capable of binding to the cholesterol transporter protein NPC1L1. Molecular modeling revealed that structures with compact substituents and heterocyclic fragments exhibited the highest affinity (up to -12.2 kcal/mol). SwissADME analysis confirmed the favorable pharmacokinetic profile of most compounds: they are characterized by high absorption in the gastrointestinal tract, optimal lipophilicity, and compliance with bioavailability guidelines. Despite the identified ability of several derivatives to interact with the CYP1A2, CYP2C19, and CYP2C9 isoenzymes, the lack of inhibition of key cytochromes CYP2D6 and CYP3A4 indicates a low probability of critical drug-drug interactions, suggesting that the selected compounds are promising for further optimization and preclinical testing.