Один анцестральный домен-множество болезней?

Abstract

SMN-ген (survival motor neuron gene) был идентифицирован как ген, ответственный за развитие трёх форм спинальной мышечной атрофии (СМА) – патологии, при которой клеточная гибель, возможно по механизму апоптоза, приводит к недостатку моторных нейронов в спинном мозге и стволовых структурах. В дальнейшем было установлено, что мультифункциональный белок, считанный с этого гена, необходим для развития и жизнедеятельности многих организмов, включая человека. Благодаря протяженной инвертированной дупликации, имевшей место более 5 миллионов лет назад перед разделением линии человека и шимпанзе, и последующего мутирования одной из образованных таким образом копий, у человека имеется два гена, локализованные в области q13 пятой хромосомы – теломерный (SMN1 или SMNt) и центромерный (SMN2 или SMNc). И хотя эти гены имеют почти сходное строение, каждый из них продуцирует различное количество альтернативно сплайсируемых транскриптов: основным производным SMN1 является транскрипт полной длины, в то время как основной транскрипт SMN2 – это транскрипт без экзона 7. У подавляющего большинства пациентов со СМА SMN1-ген делеционно изменён либо отсутствует. И хотя в настоящее время считается, что моторные нейроны особенно чувствительны к таким мутационным изменениям, показано также, что редукция полноразмерного белка негативно влияет на развитие и функционирование других органов и тканей. Полноразмерный белок имеет длину в 294 аминокислоты, и состоит из нескольких доменов. Установлено, что SMN регулирует многие аспекты метаболизма РНК, а также задействован в других важных для жизнедеятельности организмов процессах, таких, например, как репарация ДНК, клеточный сигналинг, функционирование митохондрий. Функциональная способность SMN дополняется наличием и правильным действием его многочисленных белков-партнёров по формированию разнообразных белковых комплексов. SMN принадлежит к классу белков, содержащих tudor-домен. Кодируется этот домен экзоном 3. Для лучшего понимания патогенеза СМА и некоторых других заболеваний, в данной работе мы попытались проанализировать данные относительно других белков, содержащих домен «Tudor».