Метод оценки вероятности развития токсических осложнений при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей

Abstract

Цель. Анализ ассоциации полиморфизмов в генах цитохрома Р450 с вероятностью развития осложнений на фоне полихимиотерапии острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) у детей. Материалы и методы. В исследование включены 106 пациентов с ОЛЛ из В-клетокпредшественников в возрасте от 1 года до 17 лет (медиана 5,2 года). Из клеток периферической крови пациентов выделяли ДНК, после амплификации фрагментов генов CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 проводили рестрикцию полученных ампликонов и электрофоретический анализ фрагментов. Для обнаружения ассоциации между частотами встречаемости аллелей и осложнений использовался анализ таблиц сопряженности. Чувствительность и специфичность моделей определена с помощью ROC-анализа. Результаты. Установлены ассоциации некоторых полиморфизмов с частотой развития осложнений, превышающей таковую от 4 до 17 раз по сравнению с носителями аллеля дикого типа: токсическая периферическая полинейропатия c мутантным аллелем GG в гене CYP1A1 (A2455G (rs1048943)); токсические осложнения ЦНС с гетерозиготным аллелем СТ в гене CYP1A1 (T3801C, rs4646903); аллергические реакций в виде бронхоспазма и анафилаксии с мутантным аллелем ТТ в гене CYP2Е1 (C-1053T (rs2031920)), острый панкреатит с гетерозиготным аллелем А/del в гене CYP2D6 (A2549del (rs35742686)), гипергликемия свыше 13,9 ммоль/л с мутантным аллелем del/del в гене СYP2CD6 (A2549del (rs35742686)). На основе анализа абсолютных рисков в соответствии с вкладом каждого из вариантов генотипа генов CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 определена балльная оценка показателей, которая позволила установить риск развития токсических осложнений 3–4-й степени (панкреатические осложнения, гипергликемия, аллергические реакции) на фоне химиотерапии ОЛЛ. Заключение. На основании ассоциации полиморфизмов в генах CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 с развитием осложнений разработан метод оценки вероятности развития токсических осложнений 3–4-й степени при лечении ОЛЛ у детей.

Purpose. To analyse the association of polymorphisms in cytochrome P450 genes with the probability of complications on polychemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in children. Materials and methods. 106 patients with B-cell ALL aged 1 to 17 years (median 5.2 years) were included in the study. DNA was isolated from patients’ peripheral blood cells, and after amplification of fragments of CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 genes, restriction of the obtained amplicons and electrophoretic analysis of the fragments were performed. Conjugation table analysis was used to detect the association between allele frequencies and complications. Sensitivity and specificity of the models were determined by ROC analysis. Results. Associations of some polymorphisms with complication rates 4 to 17 times higher than those of wild-type allele carriers were found: toxic peripheral polyneuropathy with mutant allele GG in the CYP1A1 gene (A2455G (rs1048943)); toxic CNS complications with heterozygous allele ST in the CYP1A1 gene (T3801C, rs4646903); allergic reactions in the form of bronchospasm and anaphylaxis with mutant allele TT in the CYP2E1 gene (C-1053T (rs2031920)), acute pancreatitis with heterozygous allele A/del in the CYP2D6 gene (A2549del (rs35742686)), hyperglycaemia over 13.9 mmol/l with mutant allele del/ del in the CYP2CD6 gene (A2549del (rs35742686)). On the basis of absolute risk analysis in accordance with the contribution of each genotype variant of CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 genes, the score of indicators was determined, which made it possible to establish the risk of toxic complications of 3–4 degrees (pancreatic complications, hyperglycaemia, allergic reactions) against the background of АLL chemotherapy. Conclusion. Based on the association of polymorphisms in CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 genes with the development of complications were developed a method of assessing the probability of development of toxic complications of 3–4 degree during treatment of ALL in children.