Гиперсиалированные гликаны раковых клеток как лиганды для ингибиторных рецепторов имунных клеток: исследование in silico

Abstract

В эксперимент in silico показано, что уникальные паттерны гиперсиалированных гликанов на поверхности раковых клеток служат лигандами для специфических ингибиторных рецепторов иммунных клеток. Проведена оценка взаимодействия панели опухоль-ассоциированных гликанов (sLeˣ, sTn, GD2, PSA) с панелью ингибиторных рецепторов (Siglec-7,-8,-9, LILRB1, KIR2DL1). Показана высокая аффинность рецептора Siglec-8 к сиалированным лигандам с максимальными взаимодействиями с полисиаловой кислотой (PSA) – энергия связывания (Есв.) = –9.68 ккал/моль); дисиалоганглиозидом GD2 (Есв = –7.26 ккал/моль). Структурный анализ показал, что стабильность комплекса Siglec-8/PSA результат синергетического «бидентатного электростатического захвата», при котором гибкая цепь PSA одновременно связывается с двумя положительно заряженными сайтами рецептора (Arg109 и Arg56). Распознавание GD2 определяется его жесткой трехмерной архитектурой и ограничено монодентатным связыванием. Исследование впервые представляет структурное обоснование оси «PSA/GD2 – Siglec-8» как нового, потенциально значимого механизма иммунной супрессии и перспективной мишени для иммунотерапии.

An experiment in silico proved the unique patterns of hypersialylated glycans on the surface of cancer cells serving as ligands for specific inhibitory receptors of immune cells. The interaction of a panel of tumor-associated glycans (sLeˣ, sTn, GD2, PSA) with a panel of inhibitory receptors (Siglec –7, –8, –9, LILRB1, KIR2DL1) was assessed. The Siglec-8 receptor demonstrated a high affinity to sialylated ligands with maximum interactions with polysialic acid (PSA) - binding energy (Eb) = -9.68 kcal/mol); disialoganglioside GD2 (Eb = -7.26 kcal/mol). Structural analysis associates the extraordinary stability of the Siglec-8/PSA complex with synergistic «bidentate electrostatic trapping» in which the flexible PSA chain simultaneously binds to two positively charged sites on the receptor (Arg109 and Arg56). GD2 recognition, in turn, is determined by its rigid 3D architecture and is limited to monodentate binding. The study justifies the PSA/GD2–Siglec-8 axis as a novel potential mechanism of immune suppression and a promising target for immunotherapy.