Несоответствие настораживает: клинический случай BRCA-ассоциированного серозного рака яичников

Abstract

В современном представлении серозные карциномы яичников низкой и высокой степени злокачественности являются принципиально разными злокачественными новообразованиями, отличающимися прежде всего молекулярными путями патогенеза и, как следствие, морфологическими чертами, клиническими особенностями поведения и прогнозом. В структуре заболеваемости HGSOC значительно преобладает над LGSOC. В неоднозначных случаях определяющее значение в постановке диагноза имеет результат иммуногистохимического исследования c антителами к p53. Иммуногистохимический метод выявления мутации в гене TP53 имеет высокую чувствительность и специфичность (>90%), что в большинстве случаев позволяет ограничиться им при постановке диагноза. При неоднозначной морфологической картине и иммуногистохимическом профиле серозной карциномы важно придерживаться комплексного подхода в постановке диагноза: учитывать клинические, анамнестические данные, при наличии настороженности проводить секвенирование на предмет мутации в гене TP53. Представленный клинический случай демонстрирует, как в результате дополнительно назначенных молекулярно-генетических исследований диагноз серозной карциномы низкой степени злокачественности изменен на диагноз cерозной карциномы высокой степени злокачественности, а обнаружение BRCA1-мутации позволило обосновывать и использовать правильную стратегию поддерживающей терапии. Клинический случай. Пациентка М., 57 лет, направлена в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова с подозрением на рак яичников. 10 декабря 2024 года пациентке выполнялась диагностическая лапароскопия, индекс перитонеального канцероматоза составил 28, произведена биопсия большого сальника. В результате патогистологического исследования сформулировано патоморфологическое заключение: иммуноморфологическая картина соответствует метастатическому поражению большого сальника серозной карциномой low-grade придатков матки. Учитывая распространенность опухолевого поражения (индекс канцероматоза – 28), высокий уровень СА-125 (более 1000 Ед/мл), агрессивное клиническое течение болезни, пациентке в адъювантном режиме назначена полихимиотерапия по схеме карбоплатин + паклитаксел. В послеоперационном периоде пациентка получила 5 курсов неоадъювантной полихимиотерапии с частичным эффектом. 22 апреля 2025 года выполнена интервальная субоптимальная циторедукция (комбинированная операция на органах брюшной полости: гистерэктомия с билатеральной сальпинго-оофорэктомией, тазовой перитонэктомией, аппендэктомией в едином блоке, оментэктомия). Остаточная опухоль – метастазы по висцеральной брюшине до 1,5 см. За период лечения у пациентки собран подробный семейный онкоанамнез. При этом выяснилось, что мама пациентки заболела и умерла от рака яичников в возрасте 47 лет. Пациентке назначено молекулярно-генетическое тестирование. Методом полимеразной цепной реакции выявлена герминальная BRCA1-мутация. В рамках междисциплинарного консилиума с участием врачей-патоморфологов обсуждены неоднозначные результаты иммуногистохимического исследования к белку p53, отсутствие убедительных гистологических признаков высокой степени злокачественности карциномы, данные анамнеза о носительстве пациенткой мутации в гене BRCA1, принято решение направить материал на молекулярно-генетическое исследование – секвенирование по Сэнгеру с целью выявления мутации в гене TP53. В результате молекулярно-генетического исследования методом секвенирования от 24.07.2025 выявлен патогенный вариант с.916C>T (p.Arg306Ter) в 8-м экзоне гена TP53 (NM_00546.6). С учетом данных молекулярно-генетических исследований (обнаруженные мутации в генах BRCA1 и TP53) оформлен пересмотр первичного диагноза с заменой на диагноз серозной карциномы высокой степени злокачественности с поражением серозной оболочки аппендикса, тазовой брюшины, большого сальника. CRS (шкала Böhm et al.) – 1 (минимальный ответ), ypT3cNxMx. FIGO IIIC. В послеоперационном периоде пациентка получила еще 3 курса полихимиотерапии по использованной ранее схеме. Комплексное лечение проведено с частичным эффектом (по данным КТ-исследования, оценка по системе RECIST 1.1). 1 августа 2025 года в РНПЦ ОМР состоялся междисциплинарный консилиум, согласно которому пациентке рекомендована поддерживающая терапия олапарибом (в таблетках) в дозе 300 мг 2 раза в сутки внутрь до двух лет. Использование лекарственного средства при удовлетворительной переносимости позволило достичь регресса опухоли на 37,5%. Заключение. Благодаря смене диагноза на серозную карциному высокой степени злокачественности, ассоциированную с мутацией в гене BRCA1, у пациентки появился шанс применения в поддерживающей терапии ПАРП-ингибитора, что при удовлетворительном использовании лекарственного средства позволило достичь регресса опухоли.

In the current understanding, low-grade and high-grade serous ovarian carcinoma are fundamentally different malignancies, differing primarily in their molecular pathogenesis and, consequently, morphological features, clinical behavior and prognosis. In terms of incidence, HGSOC significantly predominates over LGSOC. In ambiguous cases, the results of immunohistochemistry for p53 are crucial in establishing the diagnosis. Immunohistochemistry as method for detecting mutations in the TP53 gene has high sensitivity and specificity (>90%), which allows it to be used alone in most cases for diagnosis. In cases of ambiguous morphological presentation and immunohistochemical profile of serous carcinoma, it is important to adopt a comprehensive approach to diagnosis: consider clinical and anamnestic data, and, if there is concern, perform sequencing for mutations in the TP53 gene. This clinical case demonstrates change the diagnosis from low-grade serous carcinoma to high-grade serous carcinoma through additional molecular genetic testing, the identification of BRCA1 mutation allowed to justify and use the appropriate supportive therapy strategy. Clinical case. Patient M., 57, was referred to the N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus with suspected ovarian cancer. On December 10, 2024, the patient underwent diagnostic laparoscopy; the peritoneal carcinomatosis index was 28, and a greater omentum biopsy was performed. As a result of pathology examination the pathology report was formulated: histology and IHC-profile more likely correspond to metastatic involvement of the greater omentum by low-grade serous carcinoma of the ovaries. Given the extent of the tumor (carcinomatosis index of 28), high CA-125 levels over 1000 U/mL, and the clinically aggressive course of the disease, the patient was prescribed adjuvant treatment with a carboplatin + paclitaxel regimen. Postoperatively, the patient received five cycles of neoadjuvant chemotherapy with a partial response. On April 22, 2025, interval suboptimal cytoreduction (a combined abdominal surgery involving a hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy, pelvic peritonectomy, en bloc appendectomy, and omentectomy) was performed. The residual tumor included visceral peritoneal metastases up to 1.5 cm. During treatment, a detailed family cancer history was collected. It was revealed that the patient’s mother had developed and died of ovarian cancer at age 47. Molecular genetic testing was prescribed. A germline BRCA1 mutation was detected using polymerase chain reaction. During a multidisciplinary consultation involving pathologists, the ambiguous results of the immunohistochemical study for p53 protein, the lack of convincing histological signs of a high-grade malignancy of the carcinoma, and the anamnesis data on the patient’s carriage of a mutation in the BRCA1 gene were discussed. A decision was made to send the material for molecular genetic testing – Sanger sequencing to identify a mutation in the TP53 gene. As a result of the molecular genetic study using the sequencing method dated July 24, 2025, a pathogenic variant c.916C>T (p.Arg306Ter) was identified in exon 8 of the TP53 gene (NM_00546.6). Based on the results of molecular genetic studies (detected mutations in the BRCA1 and TP53 genes), the primary diagnosis was revised to high-grade serous carcinoma involving the appendix, pelvic peritoneum, and greater omentum. CRS (Böhm et al. scale) – 1 (minimal response), ypT3cNxMx. FIGO IIIC. Postoperatively, the patient received three cycles of chemotherapy according to the previously used regimen. The combined treatment was partially effective (according to CT scan data, RECIST 1.1 assessment). On August 1, 2025, a multidisciplinary consultation was held at the N.N. Alexandrov National Cancer Centre, according to which the patient was recommended maintenance therapy with olaparib (tablets) at a dose of 300 mg twice daily orally for up to 2 years. The use of the drug with satisfactory tolerability allowed to achieve tumor regression by 37.5%. Conclusion. Due to the changing diagnosis to high-grade serous carcinoma and the presence of a BRCA1 mutation, the patient now has the option of using a PARP inhibitor for maintenance therapy, which, with satisfactory use of the drug, resulted in tumor regression.