Сравнительный анализ топологии связывания ривароксабана и комплекса изоникотиноил-NADH с микобактериальной NADH-зависимой еноил-(ACP)-редуктазой

Abstract

Реферат. Целью исследования явился сравнительный анализ топологии связывания ривароксабана и изоникотиноил-NADH с микобактериальной NADН-зависимой еноил(ACP) редуктазой. Результаты исследования подтверждают реализацию механизма антибактериального действия через ингибирование синтеза миколовых кислот на стадии элонгации жирных кислот пути FAS-II. Ривароксабан топологически «покрывает» пространство комплекса изоникотиноил-NADH в центре связывания; при этом энергия связывания составила –9,25 и –10,29 ккал/моль для нативной и мутантной форм протеина соответственно. Можно предположить, что ривароксабан является конкурентным ингибитором еноил-(ACP)-редуктазы, для которого аминокислотные замены, приводящие к повышению конформационной лабильности мутантного фермента, не играют значительной роли. Следовательно, данные мутантные замены не будут приводить к развитию резистентности к лекарственному средству.

Comparative analysis of the binding topology for Rivaroxaban and Isonicotinoyl-NADH to mycobacterial NADH-dependent enoyl (ACP) reductase has been carried out. The results are consistent with the mechanism of antibacterial action through inhibition of mycolic acid synthesis at the fatty acid elongation stage of the FAS-II pathway. Rivaroxaban topologically fills the space of the isonicotinoyl-NADH complex at the binding site; the binding energy being -9.25 KJ/mol and -10.29 KJ/mol for the native and mutant forms of the protein, respectively. This confirms a hypothesis that Rivaroxaban may be a competitive inhibitor of enoyl (ACP) reductase. In such a case amino acid replacements leading to the increases of the conformational velocity of the mutant enzyme do not play a significant role. Therefore, the development of drug resistance may be avoided.