Оценка влияния системного применения мезенхимальных стволовых клеток на восстановление функции печеночного трансплантата в раннем послеоперационном периоде

Abstract

Введение. Трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения терминаль- ных стадий печеночной недостаточности при циррозе. Однако, несмотря на совершенствование хирургических методик и протоколов иммуносупрессии с использованием ингибиторов кальцинейрина, частота иммунологических осложнений достигает 40 %, что существенно влияет на восстановление функции трансплантата в раннем послеоперационном периоде. Цель исследования. Изучение влияния системного применения мезенхимальных стволовых клеток (МСК) на восстановление функции трансплантата печени в раннем послеоперационном периоде. Материал и методы. Проведено рандомизированное проспективное исследование 30 пациентов после трансплантации печени. Основная группа (n=15) получала системную терапию МСК, контрольная группа (n=15) – стандартную иммуносупрессивную терапию. МСК вводились внутривенно двукратно: интраоперационно и на 4 сутки после операции в дозе 2×106 клеток/кг. Оценивались биохимические показатели функции печени, маркеры воспаления, результаты морфологического и иммуногистохимического исследования трансплантата, концентрация такролимуса, частота развития осложнений. Результаты. В группе МСК было отмечено более быстрое восстановление функции трансплантата: к 10 суткам уровень АЛТ составил 78 против 98 Ед/л, билирубина – 34 против 53 мкмоль/л (p<0,05). Частота острого клеточного отторжения была ниже в группе МСК (20 % против 33 %). Экспрессия матриксной металлопротеиназы-10 (ММР-10) в трансплантате также была ниже в основной группе исследования (15 % против 20 %, p=0,046). Применение МСК позволило поддерживать более низкие концентрации такролимуса (3,1 против 4,7 нг/мл на 7 сутки, p<0,05) без увеличения частоты отторжения. Уровни воспалительных маркеров были ниже при использовании МСК: СРБ (34 против 55,5 мг/л) и прокальцитонин (0,9 против 3,79 нг/мл) на 7 сутки (p<0,05). Осложнений, связанных с введением МСК, не наблюдалось. Заключение. Системное применение МСК является безопасным и эффективным методом иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени, который ускоряет восстановление функции пересаженной печени после трансплантации, уменьшает риски развития острого отторжения и позволяет минимизировать дозы ингибиторов кальцинейрина.

Background. Liver transplantation is the only radical method of treating of terminal stages of liver failure in cirrhosis. However, despite the progress of surgical techniques and immunosuppression protocols with calcineurin inhibitors application, the incidence of immunological complications is above 40%, which significantly affects the rerecovery of transplant function in the early postoperative period. Objective – to evaluate the effect of systemic of mesenchymal stem cells (MSCs) application on the liver transplant function recovery in the early postoperative period. Material and methods. Randomized prospective study in 30 patients after liver transplantation was performed. The main group (n=15) received systemic MSC therapy, the control group (n=15) – standard immunosuppressive therapy. MSCs were infused intravenously twice: intraoperatively and on the 4th day after surgery at a dose of 2×106 cells per kg. Biochemical parameters of liver function, inflammation markers, results of morphological and immunohistochemical examination of the graft, Tacrolimus concentration, and incidence of complications were assessed. Results. In the MSC group, graft function recoved faster: on the 10th day, the ALT level was 78 versus 98 U/L, bilirubin - 34 versus 53 μmol/L (p<0.05). The frequency of acute cellular rejection was lower in the MSC group (20% versus 33%). Matrix Metalloproteinase-10 (MMP-10) expression in the graft was also lower in the main group (15% versus 20%, p=0.046). MSCs application allowed to maintaining lower concentrations of Tacrolimus (3.1 versus 4.7 ng/ml on the 7th day, p<0.05) without increasing the frequency of rejection. Levels of inflammatory markers were lower in MSCs application: CRP (34 versus 55.5 mg/L) and procalcitonin (0.9 versus 3.79 ng/ml) on the 7th day (p<0.05). There were no complications associated with the administration of MSCs. Conclusion. Systemic application of MSCs is safe and effective method of immunosuppressive therapy after liver transplantation, which accelerates the reсovery of liver transplant function after operation, reduces the risk of acute rejection and allows to minimize the doses of calcineurin inhibitors.