Влияние длительного применения метотрексата на состояние гемопоэза у детей с идиопатическим артритом

Abstract

Введение. В настоящее время лечение ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) основывается прежде всего на проведении противовоспалительной терапии, предусматривающей подавление системного аутоиммунного ответа. Для достижения этой цели применяется метотрексат (МТ), который является препаратом первой линии. Однако, несмотря на достоинства МТ, существует значительный риск прерывания лечения из-за непереносимости и/или развития побочных эффектов. Поскольку опубликованные ранее исследования показали противоречивые результаты и многие вопросы остаются без ответа, идентификация и оценка непереносимости МТ у детей с ЮИА, оценка потенциальных факторов риска развития побочного действия на систему кроветворения и последующая стратегия лечения заболевания являются актуальными. Цель. Изучить влияние длительного приема метотрексата на состояние эритроцитарного звена, грануло-моноцитарный, мегакариоцитарный и лимфоцитарный ростки крови. Материалы и методы. Исследование было проведено на протяжении 5 лет среди 32 детей с диагнозом «ювенильный идиопатический артрит», принимавших МТ. Диагностика и лечение пациентов с ЮИА проводились согласно утвержденному клиническому протоколу «Диагностика и лечение пациентов (детское население) с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями» (2024 г.). Результаты. Выявлена взаимосвязь между дозой МТ и показателями эритроцитарного, тромбоцитарного и гранулоцитарно-моноцитарного рядов. При увеличении дозы МТ отмечено увеличение содержания гемоглобина (p=0,014), среднего объема эритроцита (p=0,003) и средней концентрации гемоглобина в эритроците (p=0,007), ретикулоците (p=0,029) и эритроците (p=0,033). Выявлена зависимость между дозой МТ и тромбоцитарными показателями. При увеличении дозы МТ отмечается увеличение тромбоцитов в объеме (MPV, p=0,003) и увеличение содержания гигантских тромбоцитов (PLCR, p=0,001). Увеличение применяемой дозы МТ оказывало отрицательное влияние преимущественно на лимфоцитарный и моноцитарный ряды клеток крови, что объясняется фармакокинетикой препарата: он влияет на макрофаги и моноциты, что в дальнейшем опосредованно будет вызывать снижение ФНО-α. Так, увеличение дозы МТ вызывало уменьшение содержания лимфоцитов (p=0,018), моноцитов (p=0,010) и лейкоцитов (р=0,004) за счет уменьшения содержания палочкоядерных нейтрофилов (p=0,030). При увеличении дозы МТ отмечалось снижение ФНО-α (p=0,035), который синтезируется преимущественно моноцитами и макрофагами, и увеличение ИЛ-1β (p=0,023) и ИЛ-4 (p=0,043), что свидетельствует об изменении регуляции иммунного ответа с увеличением синтеза противовоспалительного цитокина ИЛ-4 Т-хелперами 2-го типа и компенсаторной продукцией ИЛ-1β макрофагами и фибробластами в ответ на снижение синтеза либо угнетение ответа на ФНО-α. Заключение. Применение МТ способствовало достижению ремиссии на 3-м месяце использования в виде снижения острофазовых показателей воспаления, качественного изменения эритроцитов (увеличение их объема и роста содержания гемоглобина в них) без увеличения их количества, увеличения содержания железа и зрелых форм ретикулоцитов. При этом отсутствовали побочные эффекты МТ и не отмечено увеличения содержания аминотрансфераз. Увеличение применяемой дозы МТ оказывало отрицательное влияние преимущественно на лимфоцитарный и моноцитарный ряды клеток крови. Таким образом, коррекция дозы МТ может оказывать терапевтический эффект на течение анемии хронических заболеваний (АХЗ) либо сочетания АХЗ с истинным дефицитом железа.

Introduction. Currently, the treatment of juvenile idiopathic arthritis (JIA) is based primarily on anti-inflammatory therapy, which includes the suppression of a systemic autoimmune response. To this end, methotrexate (MT) is used as a first-line drug. However, despite the disadvantages of MT, there is a significant risk of interrupting treatment due to obsolescence and/or development of side effects. Since earlier studies have shown contradictory results and many questions remain unanswered, the identification and evaluation of MT resistance in children with UIAs and the assessment of potential side-effect risk factors for hemorrhages and the subsequent treatment strategy are relevant. Purpose. Study the effects of long-term methotrexate on the state of the erythrocytic link, on the granulo-monocytic, mega-cariocytic and lymphocytic blood plant. Materials and methods. The study was carried out among 32 children diagnosed with juvenile idiopathic arthritis during the five-year observation period of the MT. Diagnosis and treatment of patients with UIAs was carried out in accordance with the approved clinical protocol on diagnosis and treatment of patients (children) with immuno-inflammable rheumatic diseases (2024). Results. There is a correlation between the MT dose and the indicators of the erythrocytic, thrombocytic and granulocytic-monocytic series. An increase in the MT dose showed an increase in hemoglobin (ρ=0,27; p=0,014), an average amount of erythrocyte (ρ=0,32; p=0,003) and an average concentration of hemoglobin in erythrocyte (ρ=0,30; p=0,007), reticulocyte (ρ=0,25; p=0,029) and erythrocyte (ρ=0,24; p=0,033) and a dose of MT. There is a correlation between the MT dose and the thrombocytic indicators. With an increase in the MT dose, there is an increase in thrombocytes (MPV, ρ=0,32; p=0,003) and an increase in giant thrombocytes (PLCR, ρ=0,36; p=0,001). The increased dose of MT has had a negative impact, mainly on the lymphocytic and monocytar series of blood cells, due to the pharmacocinetics of the drug – the effect on macrophages and monocytes, which in the future will indirectly cause a decrease in TNF-α. For example, the increase in MT dose resulted in a decrease in lymphocytes (ρ= –0,26; p=0,018), monocytes (ρ= –0,28; p=0,010) and leukocytes (ρ= –0,31; р=0,004) by a decrease in stick nuclei (ρ= –0,24; p=0,030). At the increase in the dose of methotrexate, there was a decrease in TNF-α (ρ= –0,33; p=0,035), which is synthesized mainly by monocytes and macrophages, and an increase in IL-1β (ρ=0,35; p=0,023) and IL-4 (ρ=0,31; p=0,043), which showed a change in the regulation of the immune response, with an increase in the synthesis of IL-4 T-helpers, type 2, and compensation products IL-1β macrophages and fibroblasts in response to a decrease in synthesis or oppression of the response to TNF-α. Conclusion. The use of methotrexate has contributed to the remission of 3 months in the form of reduced acute inflammation rates, qualitative changes in erythrocytes (increased volume and increased hemoglobin content) without increasing the number of hemoglobins, increased iron content and mature forms of reticulocytes. There were no side effects of MPs and no increase in aminotransphras. The increased dose of MT has had a negative impact, mainly on the lymphocytic and monocytic blood cells. Thus, dose correction of methotrexate can have a therapeutic effect on chronic anemia or a combination of chronic anemia and true iron deficiency.