Ген фермента цитохрома Р450 CYP2C9: значение фармакогенетического статуса пациента в лечении шизофрении

Abstract

Введение. Лечение шизофрении, одного из самых тяжелых психических расстройств, включает фармакотерапию c различными методами психологической и социальной помощи. В успешности индивидуальной фармакотерапии шизофрении определяющую роль может играть фармакогенетический статус пациента. Включение определения фармакогенетического статуса в алгоритмы оказания медицинской помощи пациентам с шизофренией является новым подходом для оптимизации долговременного и дорогостоящего процесса лечения шизофрении. Цель. Изучить связь терапевтического эффекта у пациентов с шизофренией с фармакогенетическим статусом по фармакогену CYP2C9. Материалы и методы. В исследование был включен 161 человек с шизофренией. В основную группу фармакорезистентных пациентов вошло 104 человека в возрасте от 18 до 60 лет (38,0±1,0 лет): 62 женщины, 42 мужчины; в группу сравнения вошли 57 человек с отсутствием фармакорезистентности в возрасте от 18 до 60 лет (41,0±1,1 лет): 27 женщин, 30 мужчин. К фармакорезистентным относили случаи отсутствия улучшения психопатологических симптомов, несмотря на пероральный прием адекватных доз лекарственных средств на протяжении от 6 до 8 недель, если при этом было использовано два и более антипсихотика, причем хотя бы один из них был атипичным. У всех пациентов определяли генетический полиморфизм по локусам фармакогена CYP2C9*2 и CYP2C9*3 с использованием стандартных методов выделения нуклеиновых кислот и дальнейшего генотипирования. Результаты. В результате определения фармакогенетического статуса медленного метаболизма, детерминированного аллелями полиморфных локусов rs1799853 (*2) Т и rs1057910 (*3) С в группах пациентов с шизофренией, ответивших на фармакотерапию и фармакорезистентных к лечению, не было обнаружено значимой связи между наличием данных локусов и фармакорезистенотностью. Дальнейший анализ распределения частот генотипов между группами пациентов с побочными эффектами, связанными с приемом антипсихотиков, и без них обнаружил достоверную связь ФС (генотипы СТ, ТТ для *2 и АС для *3) медленного метаболизма с наличием нежелательных лекарственных реакций (χ 2 =7,117, Р=0,008; χ 2 =6,152, Р=0,013). Анализ в группах пациентов женского и мужского пола показал значимость связи фактора ФС (генотипы АС для *3) медленного метаболизма с нежелательными лекарственными реакциями, главным образом, для лиц женского пола (χ 2 =13,000, Р=0,0003). Изучение распределения частот генотипов в группах с различным дозированием антипсихотиков позволило оценить значимую роль носительства генотипа СС полиморфного локуса rs1799853 (*2), как фактора риска фармакорезистентности для пациентов, принимающих антипсихотики в низких дозах. Выводы. Фармакогенетический статус пациента по гену CYP2C9 может выступать значимым генетически детерминированным фактором для определения индивидуального алгоритма лечения шизофрении с применением антипсихотиков. Тестирование полиморфных локусов rs1799853 (*2) и rs1057910 (*3) при определения фармакогенетического статуса пациента может применяться для оптимизации лечения шизофрении.

Introduction. Therapy of schizophrenia, one of the most severe mental disorders, combines pharmacotherapy with various methods of psychological and social assistance. The pharmacogenetic status of the patient may play a decisive role in the success of individual pharmacotherapy for schizophrenia. The inclusion of PS in schizophrenia pharmacotherapy algorithms is a new approach to optimize the long-term and expensive process of schizophrenia therapy. Purpose. To study the relationship of the therapeutic effect in patients with schizophrenia with pharmacogenetic status according to the pharmacogen CYP2C9. Materials and methods. The study included 161 people with schizophrenia. The main group of pharmacoresistant patients included 104 people aged 18 to 60 years (38.0±1.0 years): 62 women, 42 men; the comparison group included 57 people with no pharmacoresistance aged 18 to 60 years (41.0±1.1 years): 27 women, 30 men. Pharmacoresistant cases included cases of no improvement in psychopathological symptoms, despite oral administration of adequate doses of medications for 6 to 8 weeks, if two or more antipsychotics were used. Genetic polymorphism was determined in all patients by the loci of the CYP2C9*2 and CYP2C9*3 pharmacogen using standard methods of nucleic acid isolation and further genotyping. Results. The determination of the pharmacogenetic status of slow metabolism determined by alleles of polymorphic loci rs1799853 (*2) T and rs1057910 (*3) C in groups of patients with schizophrenia who responded to pharmacotherapy and those who were pharmacoresistant did not reveal a significant relationship. Further analysis of the distribution of genotype frequencies between groups of patients with and without side effects revealed a significant association of FS (CT, TT genotypes for *2 and AC for *3) slow metabolism with the presence of complications of therapy and pharmacoresistance (χ2=7.117, P=0.008; χ2=6.152, P=0.013). The analysis in the groups of female and male patients showed the importance of factor FS (AS genotypes for *3) of slow metabolism mainly for the female sex (χ2=13,000, P=0.0003). Studying the frequency distribution of genotypes in groups with different dosages of antipsychotics made it possible to assess the significant role of carrying the CC genotype of the polymorphic locus rs1799853 (*2) as a risk factor for pharmacoresistance in patients with low dosages of antipsychotics. Conclusions. The pharmacogenetic status of the patient according to the CYP2C9 gene may be a significant genetically determined factor for determining the algorithm of individual antipsychotic therapy for schizophrenia. Testing of polymorphic loci rs1799853 (*2) and rs1057910 (*3) of the pharmacogen to determine the pharmacogenetic status of the patient is necessary to optimize the treatment of schizophrenia.